當前位置 > 首頁 > 新聞動態 > 科研動態
成都生物所揭示天然産物靶向TRBP調節miRNA治療肝癌的研究成果
发表日期: 2021-05-31 作者: 王飞 文章來源:天然産物研究中心
打印 文本大小:    

 527日,中國科學院成都生物研究所天然产物研究中心王飞课题组联合云南大学教育部自然资源药物化学重点实验室肖伟烈、张洪彬课题组以及成都中医药大学中医药创新研究院胡凯锋课题组合作在药物化学权威杂志Journal of Medicinal Chemistry上發表最新研究成果,報道了從中藥五味子(Schisandra wilsoniana)中獲得的聯苯環辛烯類木脂素(?)-Gomisin M1GM)靶向TAR RNA-Binding Protein 2TRBP)治疗肝癌的研究(Identification of a Novel TAR RNA-Binding Protein 2 Modulator with Potential Therapeutic Activity against Hepatocellular Carcinoma. Journal of Medicinal Chemistry 2021. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00018)。該工作通過高通量篩選發現GM調節了腫瘤細胞內微小RNAmiRNA)的生物合成過程,通過分子生物學、化學生物學和生物物理學等多學科交叉的方法確定GM靶向參與miRNA成熟過程的TRBP蛋白,抑制了肝癌細胞的增殖與轉移。並以GM爲先導設計合成了一系列衍生物,得到了相比GM更具優異性的化合物9並合成了其探針進行靶標驗證,爲開發First-in-class的治療肝癌小分子藥物奠定了基礎。 

 肝癌在全球腫瘤的死亡率中排第四,在中國腫瘤的死亡率中排第二,主要由于乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染或過度飲酒造成,非酒精性脂肪性肝病、代謝綜合征和肥胖也使得患肝癌的風險不斷增加。國際一線用藥索拉非尼(sorafenib)和樂伐替尼(lenvatinib)的中位生存時間僅一年左右,價格昂貴且有較多副作用,因此尋找新型的安全有效藥物治療肝癌具有重要的現實意義。過去研究表明miRNAs參與了肝癌的發生和發展,也在臨床用于預測肝癌發展或預後的生物標志物,但是目前尚無有效的小分子藥物通過調控miRNAs治療肝癌。 

 目前唯一發現的可以調控TRBP功能的是氟喹諾酮類抗菌藥依諾沙星(enoxacin),雖然在結直腸癌、乳腺癌和前列腺癌等腫瘤中表現出一定的療效,但是存在對結直腸癌等腫瘤細胞的抑制率較低(IC50 > 100 μM),與TRBP的親和性不高(KD ~ 12.56 μM),缺乏特異性(與piwi-like protein 3topoisomerase 2β等蛋白結合)等問題,因此目前迫切需要發現新的TRBP小分子調節剂。王飞研究員团队的工作发现GM調節miRNA生物合成的作用(IC50=17.15 μM) 顯著優于enoxacin (IC50=25.77 μM)。該工作發現GM能抑制多種腫瘤細胞的增殖,尤其在肝癌細胞中表現出更強的抑制作用。在肝癌SK-Hep-1細胞中,GM的抗增殖(IC50=20.55 μM)與轉移作用也強于enoxacinIC50=25.03 μM)。GM在小鼠異種肝癌移植模型中也顯示出高于enoxacin的療效。通過分析GM對肝癌細胞miRNA組和蛋白質組的影響,作者發現GM調節了與肝癌增殖和转移有关的一部分miRNAs的表達及RasMAPKPI3K-Akt等信號通路。發現了GM的功能依賴于TRBP的表達,利用核磁共振和表面等離子共振技術揭示GM靶向了TRBPKD ~ 8.06 μM),促進其與Dicer的結合調控miRNAs的表達。通過簡化GM的骨架設計合成了20余個GM衍生物評估構效關系,發現了與GM活性類似的化合物9利用生物素探針及表面等離子共振技術揭示該化合物也同樣靶向TRBPKD ~ 6.79 μM),且相對于enoxacin表現出更爲優異的特異性(不與piwi-like protein 3topoisomerase 2β結合)。該研究表明TRBP可以作爲一個新的藥物靶點用于肝癌的治療,化合物9可以作爲一個新的分子探針用于研究細胞內miRNA的生物合成過程。目前該團隊研究人員也正在基于此類結構化合物進行後續抗肝癌新藥開發工作。 

 王飞研究員、肖伟烈教授、胡凯锋教授、张洪彬教授为本論文共同通讯作者。王飞课题组博士生周宗元(開展活性评价、作用机制、药效、靶标发现和功能验证)、肖伟烈课题组博士生李一明(開展GM探針及GM衍生物的合成)與胡凯锋课题组马晓方博士(開展GMTRBP的核磁共振检测)为本文并列第一作者。该研究得到了国家自然科学基金和中國科學院战略生物资源服务网络计划活性天然化合物发现、评价與转化等项目的资助。 

 原文鏈接

過程圖解


电话:028-82890289   传真:028-82890288   Email:swsb@cib.ac.cn
邮政编码:610041   地址:中国四川省成都市人民南路四段九号
中國科學院成都生物研究所 版权所有
蜀ICP備05005370號-1
地区:北京市  广东省  山东省  江苏省  河南省  上海市  河北省  浙江省  香港特别行政区  陕西省  湖南省  重庆市  福建省  天津市  云南省  四川省  广西壮族自治区  安徽省  海南省  江西省  湖北省  山西省  辽宁省  台湾省  黑龙江  内蒙古自治区  澳门特别行政区  贵州省  甘肃省  青海省  新疆维吾尔自治区  西藏区  吉林省  宁夏回族自治区
上海 北京 沈阳 深圳 广州 天津 佛山 杭州 青岛 苏州 香港 太原 呼和浩特 石家庄 长春 南京 合肥 南昌 福州 南宁 武汉 长沙 济南 郑州 成都 西安 兰州 银川 乌鲁木齐 西宁 拉萨 昆明 贵阳 海口 台北 澳门